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RESPOSTA IMUNE CONTRA INFECÇÕES VIRAISA

http://www.academia.edu/2316759/Resposta_imune_contra_infeccoes_virais

RESUMO

Os vírus são responsáveis por milhares de mortes no mundo todos os anos. O HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana) é atualmente o vírus que causa mais mortes. No ano de 2004 causou 4,9% das mortes ocorridas no mundo (WHO 2005) e pelo menos 13320 mortes ocorridas no Brasil em2002 (WHO 2005). Por essa razão, o estudo da interação dos vírus com sistema imune é de extrema importância. Os vírus têm como característica marcante a obrigatoriedade de parasitar uma célula, para iniciar e completar seu ciclo de proliferação. Essa necessidade se dá, pois os vírus apenas possuem a informação genética mínima para realizarem sua duplicação. Essa informação está contida em moléculas de DNA ou RNA e para que essa informação seja transformada em ação, isto é, para que as proteínas codificadas pelos ácidos nucléicos sejam produzidas, os vírus têm que necessariamente manipular e utilizar a maquinaria celular a fim de completar seu estágio de reprodução. O sistema imunológico humano tenta de diversas maneiras inibi esse ciclo, seja neutralizando os vírus pela produção de anticorpos ou ativando diferentes tipos de resposta imune contra os mesmos. Nesta revisão serão abordados os aspectos mais importantes da resposta imune contra as infecções virais e os mecanismos que os vírus utilizam para escapar dessa defesa do hospedeiro.

PALAVRAS-CHAVE: Vírus; Sistema Imunológico; Mecanismo de Evasão.

Os vírus são pequenos agentes sub-celulares que não são capazes de se multiplicar fora de uma célula hospedeira (parasitismo intracelular obrigatório).  Cada vírus é composto por dois tipos de estruturas; O cápside viral e o ácido nucléico. Os ácidos nucléicos contêm a informação genética necessária para programar as maquinaria de síntese protéica da célula hospedeira para a replicação viral sendo que o vírus pode conter DNA (Ácido Desoxiribonucléico) ou RNA (Ácido Ribonucléico), em todas as configurações possíveis, isto é, DNA ou RNA positivo ou negativo, sense ou anti-sense . O capsídeo viral é composto por proteínas que têm duas funções principais: em primeiro lugar, proteger os ácidos nucléicos dos insultos do ambiente extracelular, como nucleases; segundo, permitir a ligação do capsídeo à membrana da célula hospedeira. Após a interação do capsídeo viral com a célula hospedeira ocorre a penetração do genoma viral e posteriormente a replicação do vírus na célula parasitada. Essa replicação depende da produção de diversos componentes dentro da célula, que em seguida são montados para formar novas partículas virais. Este tipo de replicação é exclusivo para os vírus e os distingue de todos os outros parasitas intracelulares. A estrutura básica do vírus permite que sejam simultaneamente flexíveis e seletivos. Muitos genomas virais são muito adaptáveis, uma vez que eles tenham penetrado na membrana celular, a replicação viral pode ocorrer em quase qualquer célula. Por outro lado, os vírus são também muito seletivos uma vez que a maioria deles pode infectar apenas uma gama limitada de tipos de células. Esta seletividade existe em grande parte devido à penetração dos ácidos nucléicos que normalmente exige uma reação específica para a fixação do capsídeo à membrana celular do hospedeiro. Embora algumas infecções virais possam ter um caráter não muito letal para as células hospedeiras, a sua multiplicação intracelular geralmente provoca danos ou morte, no entanto, uma vez que dependem dos hospedeiros para sua sobrevivência, os vírus tendem a estabelecer infecções leves em que a morte do hospedeiro é mais uma aberração do que um resulta  em eliminar o hospedeiro após uma infecção aguda. Esses caracteres dimensionam a evolução desse vírus. Uma teoria corrente na virologia diz que quanto mais ‘evoluído’ é o vírus menor é sua letalidade (COFFIN et al. ,1997).Os vírus são distintos entre os microorganismos na sua extrema dependência das células do hospedeiro. Uma vez que um vírus deve crescer dentro de uma célula hospedeira, os vírus devem ser considerados conjuntamente com o seu hospedeiro em qualquer consideração sobre patogênese, epidemiologia, resposta imune ou terapia. Por exemplo, os Rhinovirus exigem uma temperatura não superior a 34°C; esta exigência restringe o seu crescimento perfeito somente às células na camada exterior da mucosa nasal, impedindo assim a propagação de células mais profundas onde as temperaturas são mais elevadas (BARON et al., 1996). Dessa forma a resposta imune deve sempre se adaptar as características de cada infecção viral buscando sempre o controle do crescimento desse agente infeccioso. 

RESPOSTA IMUNE INATA

 A maioria dos vírus infecta seus hospedeiros pelas mucosas, principalmente pelas viasaéreas, o trato gastrintestinal e o trato urogenital. Desse modo a primeira barreira contra a infecção é a queratina da pele, uma vez rompida essa barreira as células de Langherans presentes na derme podem capturar o agente invasor, dando inicio a resposta imune. Outro fator de proteção importante presente nas mucosas, são os ambientes ácidos existentes na mucosa gástrica e no ambiente vaginal os quais atuam como barreiras químicas contra a penetração dos vírus. Outro mecanismo de defesa contra os vírus são as defensinas, proteínas expressas por células epiteliais e neutrófilos. Esses polipeptídios formam poros em membranas ricas em fosfolipídios aniônicos como as dos vírus causando a destruição dos mesmos (TANG et al., 1999).Passadas essas primeiras barreiras os vírus tem como objetivo final penetrar nas células,normalmente essa ação é mediada por interação com receptores específicos expressos pelo tipo celular ao qual o vírus é específico, esse é o chamado tropismo celular, isto é, cada vírus tem uma especificidade para sua célula alvo. O mecanismo de interação com receptores pode explicar o tropismo dos vírus por determinadas espécies e até por determinadas células. Um exemplo clássico desse tipo de tropismo é o do vírus que causa a Poliomielite, conhecido como Poliovirus, que só infecta humanos e camundongos transgênicos que expressam o receptor para esse vírus chamado Polio receptor (MENDELSHON et al., 1989).Outro exemplo de interação com receptores celulares ocorre na infecção pelo vírus HIV.Esses vírus penetram em linfócitos da linhagem T CD4+ através da interação de uma glicoproteína viral com o receptor CD4 e os receptores de quimiocina CCR5 e CXCR4, presentes nessas células. Pesquisas demonstram que humanos desprovidos de CCR5 têm maior resistência contra a progressão da infecção pelo HIV (MARTIN et al., 1998). A infecção pelo vírus HIV leva a destruição dos linfócitos T CD4 por efeito citopático do vírus, induzindo apoptose nessas células.Em conseqüência ocorre uma diminuição da quantidade de células T CD4+, associada a uma diminuição de IL-12 (Interleucina 12), TNF-alfa (Fator de Necrose Tumoral Alfa e IFN-gama (Interferon Gamma). Com a diminuição desse tipo celular, que tem grande importância nas infecções causadas por patógenos intracelulares, a evolução da doença leva a um quadro de infecções oportunistas causadas por  Mycobacterium tuberculosis, Pneunocistis carinii, citomegalovirus, Candida albicans e Criptoporidium sp . De forma contrária a infecção causadapelo vírus HTLV-1 (Vírus Linfotrófico Humano do Tipo I) induz uma intensa ativação e proliferação  dos linfócitos T infectados devido ação da proteína Tax viral que interfere com a produção de IL-2 (Interleucina 2), citocina que induz a proliferação de linfócitos. Esse descontrole pode levar ao aparecimento de leucemias em células T de adultos ou auto-imunidade (BARMAK et al., 2003). Dentro da imunidade inata, deve-se destacar a importância dos receptores do tipo Toll (TLR). Esses receptores presentes em vários tipos de células do sistema imune são capazes de ativar essas células gerando uma potente resposta imune (ABBAS, 2008). Existem 7 tipos de TLR envolvidos na resposta contra vírus (FINBERG et al., 2007). Esses TLRs têm como principal alvo de reconhecimento os ácidos nucléicos. Devido à grande variação do tipo de ácido nucléico que os vírus podem conter, o sistema imune desenvolveu variações de TLRs específicas para cada tipo de DNA ou RNA presente nos mesmos. A tabela 01 mostra uma relação entre o vírus, o tipo de ácido nucléico presente nos mesmos, e o tipo de TLR que reconhece esse vírus.

Toda essa variedade de TLRs é importante para que o sistema imune se mantenha informado e responda às infecçõesvirais de maneira adequada. Vírus que possuem RNA de dupla fita são reconhecidos pelo TLR3 que leva a uma cascata de respostas que culmina naprodução de IFN do tipo I principalmente pelas células dendríticas, outro tipo celular de grande importância na resposta imune. Já vírus que apresentam RNA de simples fita ou que tem modificações CPG em seu DNA, são reconhecidos pelos TLR7/8 e TLR9 respectivamente. Esse tipo de reconhecimento também leva a produção de IFN-α (Interferon Alfa) principalmente pelas células dendríticas plasmocitóides, como ocorre em infecções pelo vírus do Herpes simplex do tipo 1 causador de encefalite (AKIRA et al., 2007). Porém essas vias de reconhecimento viral podem se somar, pois os vírus que contém DNA obrigatoriamente têm uma fase de seu desenvolvimento intracelular em que a produção de RNA de simples fita é necessária para a produção de suas proteínas, o que também ocorre com os vírus que contém RNA de dupla fita(BARBER et al., 2001).

Outro tipo de interação com TLR é causada, por exemplo, pelo MCMV (Citomogalovirus Murino ), reconhecido pelo TLR2, presente na membrana celular, e também por TLR 3 e9intracelulares. Essas interações causam uma resposta imune baseada na produção de citocinas inflamatórias, principalmente TNFα, IL-1(Interleucina 1), IL-6 (Interleucina 6), IL-12 (Interleucina12), IL 15 (Interleucina 15), IL18 (Interleucina 18) e a quimiocina MIP, Proteína Inflamatória de Macrófagos 1 Alfa). Camundongos geneticamente modificados para não expressarem TLR 3ou 9 são mais susceptíveis à infecção causada pelo MCMV, devido principalmente a diminuição da produção de interferon do tipo I e de IL-12. Por outro lado, quando o camundongo é modificado para TLR2, a susceptibilidade diminui devido a falta de ativação de células NK. Portanto esses três receptores têm uma importante ação conjunta na resposta contra o MCMV. Qualquer tipo de anomalia em um desses receptores tem como conseqüência uma resposta falha contra esse tipo de vírus (VIDIGAL et al., 2006). Recentemente foram descobertos outros mecanismos de interação vírus célula os quais são independentes de receptores do tipo Toll. Um desses mecanismos tem como base a interação da proteína citoplasmática RIG-I (gene induzido por acido retinóico I) com RNA de dupla fita, essa interação tem como conseqüência a produção de interferon do tipo I. De modo semelhante atua a proteína MDA-5 que interage com poly I: C e também leva a produção de INF tipo I (AKIRA et al.,2007). A partir da produção de interferons de tipo I e citocinas inflamatórias ocorre a ativação das células matadoras naturais ou NK (Natural Killer). Essas células têm grande importância na resposta imune inata contra vírus, pois são capazes de eliminar células infectadas por esse patógeno. A interação com a célula parasitada somada ao sinal proveniente das citocinas inflamatórias induz a célula NK a liberar seu conteúdo citolítico de perforinas e granzimas que levarão à morte da célula infectada (DOMMELEN et al., 2006). Outro mecanismo utilizado pelas células NK para inibir a infecção viral é a lise de células que não expressam MHC de classe I, uma vez que a expressão dessa molécula pode ser inibida pelo vírus infectante, esse mecanismo de alteração da apresentação de antígeno será discutido posteriormente. Dessa forma pode-se perceber que a resposta imune inata tem diferentes maneiras de reconhecer e combater a infecção viral, porém os vírus sempre tentam escapar dos ataques dessa primeira linha de defesa do sistema imune, por isso o sistema imune tem que ativar um tipo de resposta mais potente a resposta imune adaptativa.

Resposta Imune Adaptativa

Muitos vírus conseguem sobrepujar a resposta imune inata devido principalmente a sua alta taxa de replicação, por isso, paralelamente à resposta inata, também ocorre a ativação da resposta antígeno específica. Normalmente células dendríticas e macrófagos realizam esse papel. Devido à natureza de infecção intracelular dos vírus, os antígenos dos mesmos são apresentados principalmente em contexto de MHC de classe I desencadeando uma resposta de linfócitos TCD4+. A ativação desse tipo de linfócito pode seguir diferentes caminhos dependendo do ambiente da infecção. Esse ambiente é formado por todos os fatores imunológicos presentes no sítio da infecção como citocinas, quimiocínas, hormônios, glicose e oxigenação local. Atualmente são conhecidos diversos padrões de resposta imune adaptativa como Th1, Th2, Th17, Th0. A decisão do sistema imune por seguir algum desses caminhos depende dos fatores imunes citados anteriormente. Já se sabe que a maioria das infecções virais induz a produção de interferons pelas células NK, esse fato leva a uma preferência para ativação do padrão Th1. No entanto podem ocorrer respostas mistas, como no caso do vírus da rubéola que induz uma resposta do padrão Th1 no inicio da infecção, já na fase final da doença essa resposta muda para o padrão Th2 (KARP et al., 1996).Porém, o mecanismo de defesa mais ativo contra a infecção viral é o mediado por linfócitos T CD8+ específicos. Esse tipo celular tem a capacidade de reconhecer as células infectadas,eliminando-as por indução de apoptose ou pela liberação de proteínas citolíticas como a perforina. Outra propriedade dessa célula, na infecção viral, é a produção de interferon gama que reduz diretamente a replicação de certos vírus com o LCMV (Vírus da Coriomeningite Linfocítica) e o HBV (Vírus da Hepatite B) (KAPLAN et al., 2000).Outro mecanismo da imunidade adaptativa contra vírus também muito eficiente é a produção de anticorpos. Essa produção é realizada pelas células B do sistema imune e depende da captura do vírus por essa célula, reconhecimento das proteínas virais e conseqüente produção de proteínas (anticorpos) específicas para cada tipo de vírus. Os anticorpos antivirais atuam principalmente como moléculas neutralizantes, isto é, os anticorpos evitam a ligação do vírus ao seu receptor específico, na célula hospedeira, impedindo a posterior entrada do vírus nessa célula. Anticorpos do tipo IgA são importantes para a neutralização de vírus que entram em contato através das mucosas respiratória e intestinal. Além da neutralização, os anticorpos podem ter a ação de opsonização das partículas virais facilitando a fagocitose desses vírus. Por fim os anticorpos também podem ativar a via clássica do complemento levando a lise das cápsulas virais um exemplo dessa inativação ocorre na infecção pelo Papiloma vírus Humano (HPV), causador do câncer cervical, que é decorrente da ação de IgA e IgG, presentes mucosa cervical. Entretanto,essas atividades dos anticorpos ocorrem somente na fase extracelular do ciclo viral, pois nela os vírus estarão expostos aos anticorpos que normalmente circulam no sangue ou na linfa (ABBAS ET al., 2008).

Mecanismos de Escape Viral

Os vírus, especialmente os maiores e mais complexos que carregam moléculas de DNA,tem diversas estratégias para escaparem do sistema imune. Uma delas é camuflar sua identidade por meio de mutações. Essa variação genética, em geral, leva à mudança de antígenos presentes na da cápsula viral inibindo ação de anticorpos previamente formados. A infecção de células que não são alvo para o sistema imune, por exemplo, os neurônios, também é um mecanismo de escape. A Raiva Canina causada pelo

Rhabdovirus  infecta células nervosas, uma vez ocultos nessas células podem causam sérias conseqüências como a encefalite que decorre da inflamação dos tecidos nervosos. O mecanismo de escape pode ser direto também, pois alguns vírus infectam e matam células do sistema imune. O mais conhecido exemplo desse tipo de escape é o vírus HIV-I causador da AIDS ou SIDA (Síndrome da imunodeficiência adquirida). Como já descrito anteriormente esse vírus interage especificamente com linfócitos T CD4+. Essa infecção específica proporciona ao vírus uma grande vantagem, pois a ausência desse tipo celular leva a diminuição da produção de IL-2 e de seu receptor, levando a uma menor proliferação de outros tipos celulares do sistema imune (PAUL et al., 2001). Dentre os processos imunes, a apresentação de antígeno é a etapa na qual mais tipos virais podem interferir. O processo de apresentação antigênica é um evento chave para uma perfeita ativação do sistema imune e conseqüente controle da infecção viral. Como descrito na tabela 02 muitos vírus alteram diversas etapas desse processo, desde o processamento dos antígenos virais até a montagem e expressão na membrana plasmática, principalmente das moléculas de MHC de classe I. Porém já foi demonstrada a interferência de vírus em algumas etapas da formação de moléculas de MHC de classe II. Desse modo pode-se dizer que os vírus tiveram um co-evolução com seus hospedeiros, pois interferem em pontos específicos da defesa destes contra o crescimento viral (PAUL et al., 2001).

Por fim deve-se salientar a mais importante característica de escape dos vírus contra a resposta imune: a extraordinária capacidade mutagênica viral. Diversos mecanismos de controle da infecção viral dependem do reconhecimento de padrões protéicos presentes nos vírus pelo sistema imune. Seja para o reconhecimento pelos TLR, seja para a produção de anticorpos ou mesmo na resposta imune mediada por apresentação de antígenos, as células do sistema imunológico tem que reconhecer determinadas proteínas nos vírus e produzir uma resposta imune específica para essas proteínas. É nesse ponto que os vírus se diferenciam de outros patógenos. Devido a sua pequena complexidade em termos de conteúdo de ácidos nucléicos os vírus em geral têm uma grande capacidade de mudar, ou seja, gerar mutações em seu conteúdo de ácido nucléico seja ele DNA ou RNA. (BRUMME ZL et al., 2008).Essa capacidade limita grandemente a ação do sistema imune contra a infecção viral, visto que o grande alvo das células imunes: as proteínas virais mudam quando ocorre a mutação no genoma viral. Mais uma vez temos como um exemplo impar de capacidade viral o vírus HIV-I. O vírus causador da AIDS tem mutações freqüentes e assim tende a fugir da resposta imune. Essa capacidade é relacionada com seu conteúdo genético capaz de gerar mudanças nas proteínas que constroem o capsídeo viral impedindo a construção de uma resposta imune específica. Desse modo muitas infecções virais têm um comportamento cíclico, pois tem um pico de infecção seguido pela formação de uma resposta imune que tende a eliminar a infecção, porém quando a resposta imune montou uma resposta específica os vírus podem gerar mutações gerando um novo pico de infecção que leva a um recomeço da resposta imune. No caso do vírus da AIDS esses picos de infecção podem ter intervalos longos ao longo dos anos, pois o sistema imune tende a controlar os primeiros tipos virais, porém com o tempo e com o acúmulo de mutações os vírus mudam de uma forma decisiva e fogem da resposta gerando um pico de infecção decisivo. No caso do HIV esse pico de infecção gera a destruição das células T CD4+ e com isso o hospedeiro fica totalmente susceptível a infecções oportunistas como a Tuberculose. Geralmente essas infecções levam o paciente a óbito mascarando assim a real causa da falência do sistema imune (STREECK et al., 2008).

CONCLUSÕES

Diante do exposto fica patente que o sistema imune tem uma grande capacidade de impedir a proliferação viral. As diferentes células componentes desse sistema têm variadas formas de evitar o aprofundamento da infecção viral. Na resposta imune inata a principal arma imune é a degradação das células infectadas e o reconhecimento dos vírus pelos receptores das células imunes. Já na resposta imune adaptativa ocorre a produção de anticorpos neutralizantes e a produção de células específicas capazes de impedir a disseminação da infecção. Porém os vírus têm uma grande capacidade adaptativa, seu mecanismo de infecção tem a capacidade de se moldar a resposta imune de forma a sobrepujar a mesma, levando a uma doença crônica. Cabe ressaltar, a capacidade de mutação que os retrovírus, como o HIV, apresentam, escapando da resposta imune formada e se tornando resistente a algumas drogas anti-virais. Dessa forma confirmamos a necessidade do aprofundamento das pesquisas sobre a interação vírus-sistema imune, importante para o desenvolvimento de terapias mais eficazes para o controle das infecções virais.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.. Cellular and Molecular Immunology. Londres: Elsevier, 2008.BARBER, G. N.. Host defense, viruses and apoptosis.v Cell Death Differ, v.8, n.2, p.113-26, 2001.BARMAK, K; HARHAJ, E. W.; WIGDAHL, B.. Mediators of central nervous system damage during theprogression of HTLV-I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Journal of NeuroVirology , n.9,p.522-529, 2003.BARON, S.. Medical Microbiology Galveston (TX). University of Texas Medical Branch, 1996.

BRUMME, Z. L.; TAO, I.; SZETO, S.; BRUMME, C. J.; CARLSON, J. M.; CHAN, D.; KADIE, C.; FRAHM, N.;BRANDER, C.; WALKER, B.; HECKERMAN, D.; HARRIGAN, P. R.. Human leukocyte antigen-specific polymorphisms in HIV-1 Gag and their association with viral load in chronic untreated infection. AIDS, v.11,n.22, p.1277-86, 2008.

COFFIN, J. M.; HUGHES, S. H.; VARMUS, H. E.. Retroviruses Plainview (NY): Cold Spring HarborLaboratory Press, 1997.

FINBERG, R. W.; WANG, J. P.; KURT-JONES, E. A.. Toll like receptors and viruses. Rev Med Virol, v.17,n.1, p.35-43, 2007.

KARP, C. L.; WYSOCKA, M.; WAHL, L. M.; AHEARN, J. M.; CUOMO, P. J.; SHERRY, B.; TRINCHIERI, G.;GRIFFIN, D. E.. Mechanism of suppression of cell-mediated immunity by measles virus.Science, i.273,v.5272, p.228-231, 1996.

MARTIN, M. P.; DEAN, M.; SMITH, M. W.; WINKLER, C.; GERRARD, B.; MICHAEL, N. L.; LEE, B.; DOMS,R. W.; MARGOLICK, J.; BUCHBINDER, S.; GOEDERT, J. J.; O'BRIEN, T. R.; HILGARTNER, M. W.;VLAHOV, D.; O'BRIEN, S. J.; CARRINGTON, M.. Genetic acceleration of AIDS progression by a promoter variant of CCR5.Science, i.282, v.5395, p.1907-1911, 1998.

MENDELSOHN C.; JOHNSON. B.; LIONETTI K.; NOBIS P.; WIMMER E.; RACANIELLO R.Transformation of a human poliovirus receptor gene into mouse cells. Proc Natl Acad Sci USA. v.83, i.20,p. 7845-7849, 1986.

MENDELSOHN, C. L.; WIMMER, E.; RACANIELLO, V. R.. Cellular receptor for poliovirus: molecular cloning,nucleotide sequence, and expression of a new member of the immunoglobulin superfamily. Cell, v.10, i.56,n.5, p.855-865, 1989.

STREECK, H. L.; POON, A. F.; SCHNEIDEWIND, A.; GLADDEN, A. D.; POWER, K. A.; DASKALAKIS, D.;BAZNER, S.; ZUNIGA, R.; BRANDER, C.; ROSENBERG, E. S.; FROST, S. D.; ALTFELD, M.; ALLEN T. M..Immune-driven recombination and loss of control after HIV superinfection. J Exp Med, v.4; n.8, p.1789-1796,2008.

TAKAHISA, S.; KATSUYA, S.; HIDEKAZU, I.; HIROSHI, O.; MASATOSHI, D.; KAZUSHI, S.; SHIGERU, O.;KAZUMOTO, M.; TAKESHI, N.. Efficacy of long-term interferon therapy in chronic hepatitis B patients withHBV genotype. International Journal of Molecular Medicine , v.10, p.201-204, 2002.